Hemolitik Anemi

Hemolitik aneminin en önemli özelliği normalde 120 gün olan alyuvar yaşam süresinin kısalmış olmasıdır. Alyuvarların normalden kısa yaşaması ya alyuvarın kendisine ait nedenlerden (membran, enzim veya hemoglobine ait bozukluklar) veya alyuvar dışı nedenlerden (immün veya immün olmayan mekanizmalar) dolayı meydana gelebilir.

Klinik bulgular

  1. Etnik faktörler: siyah ırkta orak hücre anemisi taşıyıcılık oranı %8, Akdeniz kökenli hastalarda Talasemi sıklığının fazla görülmesi, Sefardik yahudilerde glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliğinin fazla görülmesi.
  2. Yaş faktörü: ABO veya Rh uyuşmazlığına bağlı hemoltik anemi yenidoğan döneminde görülür
  3. Ailede anemi, sarılık ve erken yaşta safra kesesi taşlarının bulunması
  4. Alyuvar öncülleri olan retikülosit sayısının artması ile birlikte giden tekrarlayan veya inatçı anemi
  5. Demir tedavisine cevap vermeyen anemi
  6. Aralıklı olarak ortaya çıkan inatçı sarılık atakları
  7. Dalağın büyümesi
  8. İdrarda Hemoglobin görülmesi
  9. Hastada safra kesesi taşı bulunması
  10. Bacaklarda kronik ülserli yaralar
  11. Bazı ilaçları içtikten sonra ortaya çıkan anemi ve idrarda hemoglobin
  12. Kalp ve akciğer sorunu olmaksızın dudak ve parmaklarda morarma

Laboratuar bulguları

Hemolitik anemili hastalarda laboratuar bulguları
  1. Alyuvar ömrü kısalması ve hemoglobin yıkımının artması
  2. Kemik iliğinde alyuvar yapımının artması ile ilgilidir
Artmış hemoglobin yıkımı
  1. Damar içinde
  2. Damar dışında olmaktadır.
Damar dışı yıkım bulguları
  1. İndirekt bilirübin düzeyinde artma
  2. Dışkıda ve idrarda ürobilinojen düzeyinde artma
Damar içi yıkım bulguları
  1. Plasma hemoglobin
  2. İdrarda hemoglobin görülmesi
  3. Plazma haptoglobülin düzeyinin düşmesi
  4. Plazmada methemoglobin ve methemalbümin düzeylerinin artması
Kan yapımında artışa ait bulgular
  1. Retikülosit sayısında artma
  2. Ortalama alyuvar hacminde (MCV) de artma
  3. Kanda çekirdekli alyuvar öncüllerinin görülmesi
  4. Alyuvarlarda şekil bozuklukları: orak hücreleri, hedef hücreleri, sferositler, büzüşmüş alyuvarlar
  5. Kemik iliğinde alyuvar serisinde sayıca artış
  6. Parvovirüs B19 enfeksiyonuna bağlı geçici kemik iliği baskılanması
  7. Kan yapımında telafi edici artışa bağlı olarak alın ve elmacık kemiklerinin genişlemesi ve yüzde belirgin görünüm
  8. Radyoaktif Cr 51 testi ile alyuvar ömrünün kısaldığının gösterilmesi
Hemolitik sürecin varlığı kanıtlandıktan sonra hemolitik aneminin asıl nedeni saptanmalıdır.

Alyuvarların kendisine ait nedenler

Membran bozuklukları

Alyuvarların şeklinin korunmasından membran yapısında bulunan spektrin adı verilen bir protein sorumludur. Spektrinin alfa ve bata adlı ve yapımı farklı genlerle kodlanan iki alt ünitesi vardır. Alfa ve bata spektrin genlerinde birden fazla mutasyon söz konusudur. Spektrinde genetik bir bozukluk anormal şekilli alyuvarların oluşmasına neden olur. Bu bozukluklar arasında en sık görülen herediter sferositoz hastalığıdır.

Herediter sferositoz

Hastalığın %75’i otosomal dominant geçer. Her ailede şiddeti farklı hastalığa sahip aile bireyleri bulunabilir. Olguların %25’i ailede hastalık olmadan spontan olarak meydana gelebilir. Bazı hastalarda sadece laboratuar bulguları ile kendini gösteren taşıyıcılık durumları söz konusu olabilir. Hastalık daha çok kuzey Avrupa kökenli insanlarda görülür ve sıklığı 1/5000’dir. Bu hastalıkta ana bozukluk alyuvar membranı iskelet proteinlerindedir. En sık ankirin ve spektrin proteinlerinin birlikte bozukluğu söz konusudur. Alyuvarların şekil bozukluğu ve membran esnekliğinin kaybolmasına bağlı olarak alyuvarlar dalakta birikirler. Biriken alyuvarlarda hücre içine giren ve çıkan sodyum arttığı için hücre suyunu kaybederken hızlı bir enerji tüketimi olur. Bu alyuvarlar dalaktaki savunma hücreleri tarafından dolaşımdan ayıklanmaya çalışılırlar ve giderek küçülerek sferosit denen küresel bir yapıya bürünürler. Devam eden bu yıkım sonucu alyuvarlar normalden kısa yaşarlar ve anemi meydana gelir.

Hematolojik olarak:

  • anemi
  • retikülositoz (kanda artmış alyuvar öncülleri)
  • periferik kan yaymasında mikrosferositler
  • alyuvar osmotik kırılganlığının artması (alyuvarların, normal alyuvarlara kıyasla daha yüksek sodyum konsantrasyonlarında parçalanması)
  • 24. ve 48. saatte otohemoliz testinde pozitiflik
  • kemik iliğinde alyuvar serisinde ve demir miktarında artma
Biyokimyasal olarak:
  • indirekt bilirübinde artış
  • özellikle bilirübin safra taşlarına bağlı tıkayıcı sarılık sonucunda direk bilirübin de artabilir.
Klinik bulgular:
  • anemi ve sarılık
  • dalağın büyümesi
  • olguların %50’isi yenidoğan döneminde uzamış sarılık ile kendini gösterir
  • hastaların çoğunda puberteden önce başlar
Komplikasyonlar:
  • hemolitik kriz-daha derin sarılık-enfeksiyon neden olabilir
  • eritroblastopenik kriz:-birden derin anemi meydana gelir-parvovirüs B19 enfeksiyonu neden olabilir
  • folik asit eksikliği-artmış alyuvar yapımına bağlı olabilir-bu durumda megaloblastik anemi meydana gelir
  • safra kesesi taşları-tedavi edilmeyen hastaların %50’inde oluşur
Tedavi:
  • folik asit desteği (1mg/kg)
  • lökositten arındırılmış eritrosit suspansiyonu verilmesi
  • splenektomi (dalağın cerrahi olarak çıkartılması)- orta derecede ve ağır hastalarda-çok gerekmedikçe 5 yaşından önce yapılmamalı ve yapılacak hastalara ameliyattan önce pnömokok ve H. İnfluenza aşıları yapıldıktan sonra ameliyattan sonra yaşam boyu sürecek penisilin korunması başlatılmalıdır. Dalağın alınmasından önce safra kesesi taşı olup olmadığını anlamak için ultrasonografi yapılmalıdır. Eğer taş varsa safra kesesi de çıkartılmalıdır.

Enzim eksiklikleri

En sık görülen enzim eksikliği hastalıkları piruvat kinaz eksikliği ve glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliğidir.

Piruvat kinaz eksikliği

Alyuvarların enerji oluşturma yolunda (Embden-Meyerhof) görev alan bir enzimdir. Eksikliği ender görülmekle birlikte enerji yolundaki en önemli enzim sorunu piruvat kinaz eksikliğidir. Sıklıkla kuzey Avrupa kökenli insanlarda görülen bir hastalıktır ve otosomal resesiv geçişlidir. Her iki ebveynden bozuk genin alınması durumunda ağır hemoliz görülür. Bu enzimin eksik olması nedeniyle alyuvarlar enerji kaynağı olarak glukozu etkili bir şekilde kullanamazlar ve yeterli ATP oluşturamazlar Alyuvarlar sert, bozuk şekilli, metabolik ve fiziksel olarak zayıftırlar

Hematolojik olarak hastalarda sferositik olmayan hemolitik anemi, büyük ve oval eritrositler ve büzüşmüş hücreler (akantositler) görülür. Alyuvarlardaki piruvat kinaz aktivitesi normalin %5-20 sine düşmüştür. Alyuvarlarda kendiliğinden oluşan hemoliz oranı artmış olup test ortamına ATP eklenmesi ile düzelmekte fakat glukoz eklenmesi ile düzelmemektedir.

Klinik olarak hastalık kendini değişik şiddetlerde belli eder. Orta ve ağır derecede kansızlık görülebilir. Sıklıkla yenideoğan döneminde sarılık ile kendini gösterir. Dalağın büyümesi sıktır ama şart değildir. Uzun dönemde safra kesesi taşları ve hemolitik anemiye bağlı kemik değişiklikleri görülür. Parvovirüs B19 enfeksiyonu ile aplastik kriz meydana gelebilir.

Tedavide folik asit desteği verilmelidir. Gerektiği kadar eritrosit transfüzyonları da yapılmalıdır. Burada amaç hemoglobinin hastanın büyüme ve gelişmesinin devam edebileceği bir düzeyde tutulmasıdır. Eğer transfüzyon gereksinimi artarsa dalağın cerrahi olarak çıkartılması yoluna gidilmelidir.

Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği

Glukoz-6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) pentoz fosfat glukoz metabolizma yolu üzerindeki ilk enzimdir. Bu enzimin eksikliği alyuvarın indirgeyici enerjisini azaltarak hemolize neden olur. Hemolizin derecesi enzim eksikliğinin derecesine ve tipine, aynı zamanda hemoliz yapan ajana bağlıdır.

Genetik olarak hastalığın geni X kromozomu üzerindedir ve resesiv geçişlidir. Hastalık daha çokerkeklerde görülür. Kızlarda görülebilmesi için her iki X kromozomu üzerinde de birer bozuk gen olması gerekmektedir. Dünya nüfusunun %3 kadarı etkilenmiştir. En sık siyah ırkta ve Akdeniz kökenlilerde görülür.

Hastalığın özelliği alyuvarların yaşlandıkça G6PD aktivitelerinin hızla azalmasıdır. Bu durum glukoz metabolizmalarının da azalmasına neden olur. Alyuvarların oksitleyici toksik maddeleri uzaklaştırma yetenekleri azalmıştır. Uzaklaştırılamayan oksidan maddeler hemoglobinde ve alyuvar zarında hasar meydana getirirler. Özellikle oksitleyici ilaçlarla veya kimyasallarla karşılaştıklarında, alyuvarların bütünlüğü bozularak zamanından önce parçalanırlar. Bazı ilaçlarla, bakla yemekle, çiçeğinden polenine maruz kalmakla (favizm) veya daha yatkın kişilerde enfeksiyonlarla hemoliz atakları meydana gelir.

İlaca bağlı hemoliz olgularında ani başlayan ve genellikle sınırlı kalan hemolitik anemi ve idrarda hemoglobin atımı görülür. Hastada retikülosit sayısı artar ve periferik yaymasında parçalanmış alyuvarlar ve sferositler görülür. Hemolitik ataklar arasındaki dönemde hemoglobin düzeyi normaldir.

Baklaya maruz kalındığında (Favizm) ani başlayan ve hayatı tehdit eden hemolizle birlikte böbrek yetmezliği görülebilir. Bu hastalara acil kan transfüzyonu yapılmalıdır.

Yenidoğan döneminde ise hastalık kendisini solukluk, sarılık ve idrar renginde koyulaşma şeklinde gösterir. Sıklıkla ilaca maruz kalma öyküsü alınamaz.

Bazı hastalar ise kronik bir hemolitik anemi ile doktora başvururlar. Bu hastaların kanlarında sferosit görülmezken parçalanmış eritrositler ve retikülositler görülür. sürekli hafif sarılık ve dalak büyüklüğü mevcuttur. Hastalarda hemoliz test ortamına glukoz eklenmesi ile kısmen düzelir.

Tedavide hemoliz yapan ilaçlardan uzak durulması önemlidir. Dalağın alınması yaralı olabilir. Derin hemolitik anemi varlığında hastaya kan verilmesi gerekir.

Hemoglobin defektleri

Orak hücre hastalığı

Orak hücre hemoglobini (Hb S) taşıyıcılığının Amerika Birleşik Devletlerinde siyah ırkta görülme sıklığı %8 kadardır. 625 doğumda 1 görülmesi beklenmektedir.

Hastalık tam olmayan otosomal dominant geçiş gösterir. İki anormal gene sahip olan homozigotlar hiç hemoglobin A yapamazlar. Hemoglobinlerinin %90’ı HemoglobinS dir. Bir anormal gene sahip heterozigotların alyuvarlarında %20-40 Hb S vardır. 11. kromozom üzerindeki beta globin geninde meydana gelen bir mutasyon sonucu glutamik asit yerine valin amino asidinin gelmesi sonucunda Hb S oluşur. Hb S oksijenin düşük olduğu ortamlarda Hb A’dan daha az çözünürlüğe sahiptir ve çubuk şeklini alarak alyuvarın şeklini bozar ve ona orak şeklini kazandırır. Orak hücreler daha kısa sürede parçalanarak bir hemolitik anemi meydana getirirler. Orak hücrelerin aynı zamanda kan akışkanlığını azaltmaları sonucunda kan dolaşımını bozulur ve pıhtılar oluşmaya başlar.

Hastalığın klinik bulguları birden fazla sistemi ilgilendirir:

  • Hematolojik olarak: Anemi, kanda retikülosit sayısının artması, periferik yaymada oraklaşmış hücrelerin, çekirdekli alyuvarların ve hedef şeklindeki alyuvarların görülmesi önemlidir. Eritrosit sedimantasyon hızı normale göre azalmıştır. Beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin sayısı çoğunlukla artmıştır. Hemoglobin elektroforezi testinde hemoglobin S görülür.
  • Hastalarda aneminin yanında damar tıkanmalarına bağlı krizler görülür: Hastaların el ve ayak parmaklarında ağrılı şişmeler olur ve genellikle 5 yaşından küçük çocuklarda meydana gelir. Karın içersindeki damarların tıkanması sonucu karaciğer, dala veya lenf nodlarında enfarktlar meydana gelmesi sonucu ağrılı abdominal krizler görülür. Beyin damarlarında tıkanıklık oluşması sonucu konvülsiyonlar, baş dönmesi, bilinç bulanıklığı ve körlük gibi bulgular oluşabilir. Akciğer damarları da tıkanır ve göğüs ağrıları ile birlikte solunum sıkıntısı ve ateş meydana gelir. Bu tabloyu akciğer enfeksiyonundan ayırmak çok güçtür. Erkek hastalarda penis damarlarında tıkanma sonucu çok ağrılı ve uzun süren ereksiyon oluşabilir. Böbrek damarlarındaki tıkanıklıklar idrarda kan görülmesine neden olur. Bazı hastalarda ani ve ağrılı bir karaciğer büyümesi ve sarılık meydana gelir. Bu durum karaciğer içinde ani kan birikmesi sonucunda görülür.
  • Dalakta da kan birikebilir: bu durum enderdir ama hastayı hızla ölüme götürebilir. Çoğunlukla 5-24 ay arasındaki çocuklarda meydana gelir. Ani başlayan karın ağrısı ile birlikte dalakta hızlı bir büyüme, bulantı ve kusma olur. Hemoglobin çok hızlı düşer ve acil olarak kan verilmezse hasta kaybedilebilir.
  • Bazen kemik iliği geçici olarak kan yapımını durdurabilir. Bu duruma aplastik kriz adı verilir. Kriz 10-14 gün kadar sürer ve hemoglobin 1 gr/dl ye kadar inebilir. Her yaşta oluşabilen bu durum en sık parvovirüs B19 enfeksiyonu sonrası meydana gelir. Bu süre zarfında hastaya megaloblastik anemi gelişmemesi için folik asit desteği verilmelidir.
  • Çok ender olarak da bazı ilaçlarla ve enfeksiyonlarla oluşuşan hiperhemolitik kriz meydana gelir. G6PD eksikliği muhtemel nedenlerden biridir. Bu tabloda hasta kendini halsiz hisseder, giderek soluklaşır ve gözlerinde sarılık meydana gelir. Hemoglobin düşerken retikülosit sayısı artar. 7-10 gün içinde hemolizin durması ile hasta düzelir.
  • Orak hücre hastalığında çeşitli organ sistemlerinde bozukluklar meydana gelir:

  • Merkezi sinir sistemi: Hastaların %7 sinde beyin damarlarının tıkanması sonucu enfarktüs meydana gelir. Bu durum en sık 5-10 yaşlarındaki çocuklarda görülür. Kanda dolaşan orak hücrelerin uzun sürede damar cidarında meydana getirdikleri hasar sonucunda damarın daralması ve tamamen tıkanması bu tabloyu oluşturur. Hastada:
    • kısmi felç, denge bozukluğu
    • fokal konvülsiyonlar
    • konuşma bozukluğu
    • zeka geriliği
    • beyin tomografisinde beyinde küçülme meydana gelir.
    Hasta tedavi edilmezse %20 oranında ölüm riski vardır. Tanı beyin tomografisi, manyetik görüntüleme veya manyetik damar görüntülemesi tetkikleri ile konur.

    Tedavide kan değişimi yapılarak oraklaşmış hücrelerin yerine sağlam hücrelerin konması uygulanır. Böylelikle Hb S azaltılmaya çalışılır. Ayrıca hastaya kuvvetli bir damar genişletici olan nitrik oksit koklatılarak tıkanıklık çözülmeye çalışılır. Kemik iliği nakli uygun vericisi bulunan hastalarda hastalığı tamamen ortadan kaldırmanın tek yoludur.

  • Kalp ve damar sistemi: Kronik anemiye bağlı olarak birçok hastada kalp sorunları ortaya çıkar;
    • kalp büyümesi
    • kalp işlevinin bozulması
    • EKG de kalp büyümesi ve taşikardi bulguları
    • Ekokardiografide sol ve sağ kalp büyümesine ait bulgular görülür.
    • ayrıca hastalarda akciğer hipertansiyonu da saptanabilir.
  • Akciğerler: en sık ortaya çıkan, hastaneye yatmayı gerektiren ve ölümle sonuçlanabilecek durum akut akciğer sendromudur. Diğer hemoglobin bozuklukları ile birlikte olan örneğin beta talasemisi de olan hastalarda daha az sıklıkla görülür. Hastada Hb F miktarı arttıkça akut akciğer sendromunun sıklığı %50 oranında azalır. Anemiden ziyade lökosit sayısının yüksekliği ile ilgilidir. Olguların %30 kadarı damar tıkanıklığına bağlı krizlerle birlikte görülür. %50 olguda beraberinde bie enfeksiyon vardır. Bu durum intravenöz antibiyotikler, sıvı verilmesi, oksijen tedavisi, ağrı kontrolü, kan değiştirilmesi gibi metodlarla tedavi edilmeye çalışılır. Sık tekrarlarsa kemik iliği nakli tedavisine başvurulmalıdır.
  • Böbrekler: böbrek kan akımı ve süzme hızı artar. Böbrekler büyür ve anatomisi bozulur. İdrarı konsantre ve asidifiye etmede bozukluklar ortaya çıkar. Hastalarda protein kaybı ve nefrotik sendrom görülür. Sonunda kronik böbrek yetmezliği kaçınılmazdır.
  • Karaciğer ve safra yolları: karaciğer büyür ve işlevleri bozulur. 18 yaşına kadar %42 oranında safra taşları ortaya çıkar. Sürekli kan verilmesine bağlı hepatit görülebilir. Karaciğer içinde alyuvarların oraklaşması sonucu şiddetli ağrı, sarılık ve karaciğer enzimlerinde artma meydana gelir.
  • Kemikler: kemiklarde genişleme ve dolaşım bozukluğuna bağlı enfarktlar meydana gelir. Femur başında avasküler nekroz ve parmaklarda damar tıkanıklığına bağlı daktilit sıktır. Tedavide istirahat, sıvı verilmesi, ağrının dindirilmesi ve gerekirse cerrahiye başvurulması sayılabilir.
  • Kulaklar: hastaların %12 kadarında yüksek frekanslı sinirsel işitme kaybı görülür. bu tablo iç kulakta alyuvarların oraklaşmasına ve kıllı hücrelerin harabiyetine bağlıdır.
  • Bademcik ve geniz eti büyümesi: Dalağın zaman içinde küçülüp işlevini yitirmesini telafi etmek üzere genellikle ilk 18 ayda geniz eti ve bademcikler büyür ve ağır olgularda gece oksijensiz kalmaya neden olabilir. Bu hastalarda geniz eti ve bademciklerin erken çıkartılması gerekebilir.
  • Deri: ileri yaşlardaki hastalarda kemik iliğindeki genişleme ve kan akımını artması sonucu basıya bağlı cilt yaraları oluşur. Bu tür hastalarda kan değişiminin yanı sıra ciddi yara bakımı ve gerekirse deri nakli gibi yöntemlere başvurulmalıdır.
  • Genitoüriner sistem: erkek cinsel organında ağrılı ve devamlı ereksiyon sık raslanan ve ciddi bir durumdur. Daha sonra oluşabilecek işlev bozukluklarını engellemek amacıyla ilk 12 saat içinde tedavi edilmelidir. Tedavide sıvı verilmesi, kısmi kan değişimi, ağrının dindirilmesi, sıcak kompresler, oksijen tedavisi ve penis dokusu içinde biriken kanın aspirasyonu gibi metodlara başvurulur.
  • Büyüme ve gelişme: doğum ağırlığı normal olmasına karşın 2-6 yaşına kadar boy ve kiloda ciddi gerilik ortaya çıkar. Ağırlık boydan daha fazla etkilenir. Ergenliğe kadar boy uzaması ile telafi mümkün iken kilo geri kalmaya devam eder. Cinsel gelişmede gecikme ve erkeklerde üreme bozuklukları da sık raslanan bozukluklar arasındadır.
  • Dalağın işlevinin bozulması: altıncı aya kadar dalakta belirgin büyüme ortaya çıkarak tüm çocukluk çağı boyunca devam eder. Erken dönemlerde dalak içinde oraklaşma ve damarlarında tıkanma sonucu dalak zamanla işlevini yitirir. Böyle hastalar enfeksiyonlara çok yatkındırlar ve aşılar ve antibiyotik koruması ile izlenmelidirler.

Tanı: Amniosentez veya korion villüs biyopsisi ile alınan dokunun genetik incelenmesi sonucu bebek daha doğmadan konabilir. Yenidoğan döneminde ise tanıyı koaybilmek için hemoglobin elektroforezi testi yapmak gerekir. Hastalığın ağırlığı ve tedavi edilme şekline göre değişen sağ kalım oranı iyi tedavi edilen hastalarda daha yüksektir (%85 hasta 20 yaşını geçer). Ölüm nedenleri arasında:

  • enfeksiyon
  • organ yetmezliği
  • yaşamsal öneme sahip organları besleyen damarlarda tıkanma sayılabilir.
Tedavi: yoğun bir bakım gerekmektedir. Komplikasyonların gelişmesi önlenmelidir. Enfeksiyonlardan korumak için 3-4 aydan itibaren hastalara devamlı penisilin verilmelidir. Pnömokok ve H.infuenza aşıları yapılmalı ve tekrar edilmelidir. Ateş olması halinde hastayı hemen hastaneye getirmeleri konusunda aileye eğitim verilmelidir. Ağrılı krizler evde veya hastanede bol sıvı alınması, ağrı kesiciler ile tedavi edilir. Gerekirse oraklaşmayı azaltmak amacıyla kısmi kan değişimi yapılabilir. Dalak ve karaciğerde kan birikmesi ve ağır anemi oluşması halinde hastaya Hb 9-10 gr/dl’ye çıkana kadar kan verilmelidir. Kısmi kan değişimi yapılabilir. Dalakta birikmenin tekrarlaması halinde dalağın çıkartılması yoluna gidilir. Hastalarda Hb F miktarını artırıp oraklaşmayı azaltmak amacıyla 5-Azasitidin, hidroksiüre, ve eritropoetin gibi ilaçlar kullanılabilir. Kesin tedavi şekli uygun vericisi olan hastalarda organ hasarı gelişmeden kemik iliği nakli yapmaktır.

Talasemiler

İnsan hemoglobininin yapısında buluna alfa ve beta globin zincirlerinin yapımı bozukluğu sonucu oluşan genetik ve kalıtsal bir hastalıktır. Beta talasemide beta zincir yapımı, alfa talasemide ise alfa zincir yapımı bozuktur. Bu hastalık globin genlerinde ortaya çıkan mutasyonlar sonucu meydana gelir. Beta talasemideki mutasyonlar çoğu zaman nokta mutasyonları şeklindeyken alfa talasemidekiler eksilme (delesyon) şeklinde ortaya çıkarlar.

Beta talasemi:
Beta zincir sentezi değişik derecelerde azalır. Bunu telafi etmek için artan alfa zincirleri hücre içinde çökerek çözünemeyen oluşumlar meydana getirirler. Bu oluşumlar alyuvar zarına toksik etki yaparak alyuvarın zamanından önce parçalanmasına neden olur. Kemik iliğnde artmış ama yetersiz ve etkisiz kan yapımı mevcuttur. Alyuvarların ömrü kısalmıştır, çoğunlukla dalakta göllenip birikirler. Dalak fazla çalışıp bozuk alyuvarların yanı sıra lökositleri ve trombositleri de kandan uzaklaştırır (hipersplenizm)

Hematolojik olarak hastada:

  • hipokromik mikrositik anemi
  • kanda retikülosit sayısının artması
  • lökosit ve trombosit sayısının azalması
  • elektroforezde HbF ve Hb A2 nin artması, Hb A1 in azalması
  • periferik kan yaymasında çekirdekli alyuvarlar, büyüklükleri ve şekilleri farklı alyuvarlar, parçalanmış alyuvarlar ve hedef hücreleri görülür.
Biyokimyasal olarak:
  • indirekt bilirübinde artış
  • karaciğer işlevinde bozulma
  • geç dönemde diabet ve seksüel gelişme geriliği gibi endokrin bozukluklar görülür.
Klinik bulgular:
  • erken dönemden itibaren büyüme ve gelişme geriliği
  • anemi-genellikle hafif sarılık, safra kesesi taşları
  • karaciğer ve dalağın büyümesi, dalağın fazla çalışarak kan hücrelerini parçalaması (hipersplenizm)
  • anormal yüz görünümü, elmacık kemiklerinde ve alında çıkıklık, burun kökünün çökmesi, üst dişlerin görünür olması
  • büyüme ve gelişme geriliği, kızlarda adet görememe,arkeklerde ergenlik gecikmesi
  • bacaklarda yaralar
  • deride bronzlaşma
Eğer tedavi edilmezlerde talasemili hastaların %80’i ilk 10 yıl içinde kaybedilirler. Ancak güncel tedavi yöntemleri ile yaşam süreleri çoğunlukla 40 yaşını aşar.

Komplikasyonlar:

  • kronik anemiye bağlı
  • devamlı kan verilmesi sonucu vücutta demir birikmesine bağlı
  • Endokrin bozukluklar:büyüme geriliği, ergenlikte gecikme, insüline bağımlı şeker hastalığı, tiroid bezi ve böbrek üstü bezine bağlı yetmezlikler.
  • Karaciğer sirozu ve yetmezliği
  • Kalpte demir yüklenmesine bağlı kalp yetmezliği
  • Kemik iliği dışı yerlerde ilik yapılmasına bağlı olarak kemiklerde kırılma
  • Hormonalbozukluklar, kemiklerde ilik alanının genişlemesi, beslenme bozuklukları ve sex hormonlarında azalmaya bağlı olarak kemik erimesi
  • Ölüm nedenleri:
    • Kalp yetmezliği.
    • Kalpte ritim bozukluğu.
    • Dalak alındıktan sonra ortaya çıkan enfeksiyonlar.
    • vücutta demir birikmesine bağlı organ yetmezlikleri.
    Tedavi:
    1. Hipertransfüzyon protokolü
    2. Hemoglobini 10.5-11 gr/dl arasında tutmak amacıyla hastaya eritrosit verme işlemidir. Genellikle 3-4 haftada bir uygulanır. Bu tedavi sonrasında:
      • hastanın büyüme ve gelişmesi hızlanır.
      • ilik dışı kan yapımı azalacağı için iskelet ve yüzdeki bozukluklar azalır.
      • barsaklardan fazle demir emilimi engellenir.
      • komplikasyonlar azalır ve ortaya çıkması gecikir.
    3. Şelasyon tedavisi
      • fazla demirin vücuttan atılması sağlanır.
      • hücre dışı serbest dolaşan demirin uzaklaştırılması sağlanır.
      • negatif demir dengesine ulaşılmasına yardım eder.
      • genellikle deri içine verilen desferrioksamin veya son yıllarda geliştirilen ağızdan alınan deferipron veya L1 gibi ilaçlarla gerçekleştirilir.
      • amaç depo demiri olan ferritin’in 1000 ng/ml civarında tutulmasıdır.
    Dalağın cerrahi olarak çıkartılması (splenektomi)
    • dalağın fazla çalışıp eritrosit gereksinimini artırdığı durumlarda uygulanır.
    • ameliyattan iki hafta önce pnömokok, meningokok ve yapılmamışsa h. İnfluenza aşılarının yapılması gerekir.
    Destekleyici bakım
    • Folik asit hipertransfüzyon yapılan hastalar için gerekli değildir, yapılmayanlara 1 mg/gün dozunda ağızdan uygulanmalıdır.
    • Tüm hastalara hepatit B aşısı yapılmalıdır.
    • Kalp yetmezliği olanlara idrar söktürücüler ve digitalis veriebilir.
    • Gerektiği durumlarda endokrin destek tedavisi olarak hormon ilaçları kullanılabilir.
    • Safra taşları varsa safra kesesi çıkartılmalıdır.
    • Genetik danışmanlık ve doğum öncesi tanı amacıyla destek verilmelidir.
    • Kemik erimesine karşı dikkatli olunmalı ve tedavi verilmelidir.
    Fetal Hb sentezini artıran ilaçlar
    • Fetal Hb’nin artması hastalığın bulgularını azaltır
    • Bu amaçla 5-Azasitidin, Hidroksiüre, Sitozin arabinozid, busulfan gibi ilaçlar kullanılmaktadır
    Kemik iliği nakli
    • HLA-uyumlu kardeş vericiden yapılan ilik nakli tedavi edici bir yöntemdir.
    • Hastalığın erken dönemlerinde genellikle 3 yaşından önce ve organ fonksiyonları bozulmadan yapılmalıdır.
    • Hasta seçimi tedavinin riskleri de dikkate alınarak iyi yapılmalıdır.
    Gen tedavisi
    • Normal beta globin geninin kök hücreye sokulması ve bu kök hücre ile nakil yapılması araştırmaları devam etmektedir.
    Beta talasemi intermedia:
    • Talasemi majörden daha hafif bir kansızlık tipine verilen addır.
    • Genelde hastalar 7-10 gr Hb düzeylerini korur ve transfüzyona ihtiyaç duymazlar.
    • Talasemi majör hastaları gibi tedavi edilirlerse yaşam beklentileri aynıdır
    • Bu hastalara folik asit desteği verilmelidir.
    • Demirden zengin yiyeceklerden uzak tutulmalıdırlar.
    • Şelasyon tedavisine daha geç yaşlarda ihtiyaç duyarlar.
    • Eğer Hb 7 gr’ın altına düşerse eritrosit verilmelidir.
    • Splenektomi gerekebilir.
    • Kalp, endokrin ve kemik metabolizması izlemleri rutin yapılmalıdır.
    Beta talasemi minör:
    • Hastalar bulgu vermezler ve fizik muayeneleri normaldir.
    • Genellikle rutin kan testlerinde hafif düşük Hb, düşük MCV ve normal RDW değerleri ile tanınırlar.
    • Aile araştırıldığında benzer bulguları olan bireyler bulunur.
    • Bazı talasemi taşıyıcılarında ebeveynlerinden birinden alfa geni duplikasyonu aldıkları için alfa zincir yapımları fazladır ve klinik olarak bulgu verebilirler.
    • Hipokromik ve mikrositik anemi, hedef hücreleri, farklı büyüklükte alyuvarlar ve düşük MCV ile tanınırlar.
    • Hb elektroforezinde Hb A2 nin artması ve %50 olguda Hb F’in de artması ile tanı konur.
    Alfa talasemiler:
    • Sessiz taşıyıcı, talasemi trait, hemoglobin H hastalığı ve hidrops fetalis gibi hastalık tabloları ile kendini gösterir. Hb H hastalığı beta talasemi majörden daha hafif seyreder ve hipertransfüzyon gerektirmez. Hidrops fetalis ise ya doğmadan veya hemen doğumdan sonra ölüm ile sonlanır.

    Alyuvar dışı nedenlere bağlı hemolitik anemiler

    İmmün Hemolitik Anemi

    İmmün hemolitik anemi isoimmün veya otoimmün olabilir. İsoimmün olanlar uygun olayan gruptan kan nakli veya yenidoğanın hemolitik hastalığı nedeniyle meydana gelirler. Otoimmün hemolitik anemide kısalmış alyuvar ömrü immunglobülinlerin tek başına veya kompleman ile birlikte alyuvar zarı üzerindeki etkisine bağlıdır. Alyuvara etki eden antikorlar, sıcak, soğuk veya sıcak-soğuk tipte olarak sınıflandırılabilirler. Kjompleman genellikle IgM tipi antikorla işbirliği yapar. Otoimmün hemolitik anemi bilinmeyen nedenlerle ortaya çıkabileceği gibi enfeksiyonlar, ilaçlar, hematolojik hastalıklar, otoimmün hastalıklar ve kanserler gibi birçok nedene de bağlı olabilir.

    Sıcak Otoimmün Hemolitik Anemi

    Genellikle IgG tipinde ve 37 derece sıcaklıkta maksimum etkinlik gösteren antikorların alyuvar yüzeyindeki Rh antijenlerine karşı gerçekleştirdiği bir reaksiyon sonucu ortaya çıkan bir anemidir. Ender olarak sıcak IgM antikorları da bulunabilir. Klinik bulgular arasında
    • Aniden ortaya çıkan solukluk, sarılık ve idrar renginde koyulaşma
    • Dalağın büyümesi sayılabilir.
    Laboratuar bulguları ise;
    • Çok düşük Hb düzeyi
    • Retikülosit sayısında artma
    • Periferik kan yaymasında sferositlerin ve makrositlerin görülmesi
    • Bazen beyaz kan hücrelerinde ve trombositlerde azalma
    • Direk Coombs’ testi pozifliği
    • Bilirübin düzeyinde artma
    • Haptoglobilin dzüeyinde azalma
    • İdrarda hemoglobin görülmesi ve ürobilinojenin artması şeklindedir.
    Tedavide;
    • Kan transfüzyonları
    • Steroid tedavisi
    • Plazmaferez
    • Intravenöz gammaglobülin
    • Splenektomi
    • Kemoterapide kullanılan ilaçlar
    • İmmünbaskılayıcı ilaçlar
    • Hormon tedavisi kullanılmaktadır.
    Kan transfüzyonu eğer suçlu antikor saptanırsa uygun verici seçilerek ondan alınan kan ile yapılır ancak çoğu zaman bu mümkün olmaz. Genellikle hastanı eritrositleri ile en az etkileşim gösteren yıkanmış alyuvarlar ile transfüzyon gerçekleştirilir. Steroid verileceği zaman intravenöz 8-40 mg/kg, veya ağızdan 2-10 mg/kg gibi yüksek dozlar kullanılır. Steroid etki gösterdikten sonra 3-4 hafta sürede hemoglobinde düşüş durduktan sonra azaltılarak kesilmelidir. Eğer 21 günde steroide cevap alınmazda başka tedaviler denenmelidir. Plazmaferez ile sorumlu antikorun hastanın kanından uzaklaştırılmasına çalışılır ancak başarı şansı sınırlıdır zira antikorun yarısından fazlası damar dışında bulunmaktadır ve antikorun çoğu alyuvar zarının üzerindedir. İntravenöz immünglobülin 5 gr/kg gibi yüksek dozlarda kullanılırsa etkilli olabilir.

    Eğer steroid veya immünglobülin tedavisine yanıt azsa ve çok sık kan verilmesi gerekiyorsa dalak çıkartılabilir. Sonuç genellikle faydalıdır. Kemoterapi ilaçları cevapsız olgularda denenebilir ancak hasta seçilirken dikkatli olunmalıdır zira bu ilaçlarla yapılmış fazla çalışma yoktur. Siklosporin A ve sentetik androjen hormonu da diğer tedavi edici ilaçlar arasındadır.

    Soğuk Antikora Bağlı Hemolitik Anemi

    İnsanlardaki soğuk antikorların çoğu IgM tarzındaki antikorlardır ama bu antikorlarla oluşan anemilere çocuklarda az raslanır. Hasta soğuğa maruz kaldığında hemoliz ortaya çıkmaya başlar. Sıklılkla mikoplazma pnömonia adlı bir bakteri enfeksiyonu sonrası oluşur. EBV, CMV ve kabakulak virüsleri de suçlanmaktadır. Bazen de lenfoid sistemi ilgilendiren hastalıklarla ilişkili olarak ortaya çıkar. Genellikle antikor ile alyuvarın I/i antijenleri arasındaki bir etkileşim sonucu meydana gelir.

    Tedavide sıklıkla altta yatan hastalığın öncelikle tedavi edilmesi esastır. Hastaya kan verilmesi gerekebilir ama antikor nedeniyle kan grubu uygunluğunu saptayabilmek güç olabilir. Kan vermeden önce 37 dereceye kadar ısıtılırsa daha fazla antikor uyarısı yapması önlenir. Anemi ağırsa kemoterapide kullanılan ilaçlar, örneğin siklofosfamid ve klorambusil uygulanabilir. Steroidler ve dalağın çıkartılması genellikle etkili değildir. Plazmaferez adı verilen bir yöntemla hastanın kanından antikorun uzaklaştırılması da başarı şansı yüksek bir tedavi metodudur.

    İmmün Olmayan Hemolitik Anemi

    Bu gurup anemiler alyuvar dışı nedenlerden kaynaklanır ve Coombs’ testi negatif olarak bulunur.

    Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi

    Birçok farklı nedene bağlı olabilmekle birlikte ortak bir hematolojik tablo yaratan hastalıklara verilen genel bir isimdir.

    Kan yaymasında çeşitli alyuvar şekil bozuklukları görülür. Hemoliz bulgusu ön plandadır ve sıklıkla trombosit sayısı da azalmıştır. Plazmada hemoglobin düzeyi artmış ve serbest hemoglobine bağlanan haptoglobülin miktarı azalmış olarak bulunur. İdrarda hemosiderin ve daha uzun süren olgularda demir atılımı saptanır. Trombosit sayısında azalma trombositlerin damar içinde parçalanması veya pıhtı oluşumu içinde tutulması sonucu meydana gelir. Hastanın kemik iliği incelendiğinde eritroid serinin artmış ve trombosit öncüllerinin normal olduğu görülür. Bu tabloyu böbrek, kalp ve karaciğere ait hastalıklar, uçuk virüsü, meningokok ve sıtma paraziti ile meydana gelen enfeksiyonlar, yanıklar ve dev damarsal oluşumlar meydana getirebilir

    Hipersplenizm

    Dalak enfeksiyona veya talasemi, portal damar sisteminde basınç artışı ve depo hastalıklarına bağlı olarak büyüyebilir. Kan hücreleri dalakta birikerek sistemik dolaşımdan uzaklaşırlar. Hastada anemi, lökosit ve trombosit sayısında azalma ve kemik iliğinde bu hücre serilerinde artma görülür. dalağın cerrahi olarak çıkartılması durumu düzeltir.