Histiositozis Sendromları

Fagosit ve dendritik hücrelerin sayıca artması ile karakterize bir sendromdur. Histiositler bağışıklık sisteminin hücreleridirler. Makrofajlar vücuda giren yabancı hücreleri karşılayıp işler ve daha sonra da onları antijen sunucu özelliğe sahip dendritik hücrelere teslim ederler.

Langerhans hücreli histiositoz

1-15 yaş arasındaki çocuklarda görülen bir hastalıktır. Erkek/kız oranı 2:1’dir. Kesin tanı langerhans hücresinin elektron mikroskopik olarak gösterilmesi veya immünohistokimyasal olarak CD1a yüzey antijeninin gösterilmesi ile konur. LHH klonal bir myeloproliferatif bir hastalıktır yani aynı kökten gelen hücrelerin anormal ve kontrolsüz çoğalması ile karakterizedir. Çocuklarda histiositozis sendromları şöyle sınıflanabilir:
  • Sınıf 1
    • Langerhans hücreli histiositoz
  • Sınıf 2
    • Langerhans dışı mononükleer fagositlerin histiositozu
    • Hemofagositik histiositoz
    • Masif lenfadenopatili sinüs histiositozu (Rosai-Dorfman hastalığı)
    • Jüvenil ksantogranüloma
    • Retikülohistiositoma
  • Sınıf 3
    • Malin histiositik hastalıklar
    • Akut monositik lösemi (M5)
    • Malin histiositoz
    • Histiositik lenfoma
LHH’de kemik, deri, lenf bezleri, kemik iliği, akciğerler, hipotalamik pituiter aks, dalak ve karaciğer tutulumu olur. Ana lezyon histiositler, granülositler ve lenfositlerin oluşturduğu granülomdur. Lezyonlar hızlı büyürler ve etraf dokuları harap ederler. Daha sonra hücreler ölür ve nekrozis meydana galir. Harap olmuş doku makrofajlar tarafından temizlenir ve ardından fibröz doku oluşur.

Klinik özellikler

Klinik bulgular lezyonların bulunduğu yere, tutulan yer sayısına ve tutulan organın işlevinin ne kadarının bozulduğuna göre değişir.

Hastalık günümüzde 3 risk grubuna göre sınıflanır:

Grup 1: Birden fazla sistemi tutan yüksek riskli hastalık. Yüksek riskli organlar (kemik iliği, karaciğer, dalak ve akciğerler).

Grup 2: Birden fazla sistemi tutan düşük riskli hastalık. Yüksek riskli organların dışındaki organların tutulması.

Grup 3: Tek sistem hastalığı. Çok odaklı kemik hastalığı veya lokalize özel bölge hastalığı (kafa içi yumuşak doku uzanımı olan kafa kemiği veya spinal yumuşak doku uzanımı olan omurga kemiklerinin hastalığı)

Hastalığın eski sınıflamasına göre incelenmesine gelince:

Eosinofilik granüloma:

Büyük çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen ve tüm LHH olgularının %60-80’ini kapsayan gruptur. Tek veya çok odaklı olabilir. Kemiklerde görülen yuvarlak zımba deliği gibi lezyonlarla karakterizedir.

Hand-Shuller-Christian hastalığı: (multisistem hastalık)

Kemikte litik lezyonlar, göz kürelerinin öne çıkması ve şekersiz diabet triadı ile karakterizedir. 2-5 yaş arasındaki çocuklarda görülür ve olguların %15-40’ı bu gruba girer. Görme kaybı ve şaşılık meydana gelebilir. İskelet sisteminde en çok tutulan kemikler kafa kemikleri, kaburgalar, leğen kemiği ve kürek kemiğidir. Daha az sıklıkla uzun kemikler ve omurga kemikleri tutulabilir. Ağızda hastalık olduğunda diş etleri ve damak etkilenebilir. Çene kemiğinin tamamı tutulabilir. Diş etlerinin tutulması çürüklere ve dişlerin erken dökülmesine neden olabilir. Kulak kemiklerinin tutulması ile kronik orta ve dış kulak enfeksiyonları görülebilir.

Abt-Letterer-Siwe hastalığı:

Olguların %10’undan azında görülen hastalığın en ağır tipidir. Genellikle 2 yaş altındaki çocuklarda yaygın yağlı, ekzematoid ve bazen de purpurik cilt döküntüsü ile karakterizedir. Deri kıvrım yerlerinde ülserasyonlar görülebilir. İltihaplı kulak akıntısı büyümüş lenf bezleri, karaciğer ve dalak büyümesi, kan proteinlerinde ve pıhtılaşma faktörlerinde azalma ortaya çıkabilir. Kemik iliği tutulması olduğunda tüm kan hücrelerinde azalma görülebilir.

Bazen LHH sadece lenf bezlerinin çok büyümesi dışında başka bulgu meydana getirmeden de ortaya çıkabilir. Bazen de genç erişkinlerde kronik bir seyir izleyen yalnız akciğer tutulumu halinde de görülebilir.

Klinik ve laboratuar değerlendirme

Tanı anında akciğer grafisi ve tüm uzun kemiklerin grafileri çekilmelidir. Akciğer grafilerine akciğer tutulumu olan hastalarda ayda bir, olmayan hastalarda ise 6 ayda bir devam edilmelidir. Birden fazla kemik tutulumu olan hastalarda iskelet sistemi grafileri 6 ayda bir çekilmelidir. Eğer başlangıçta kemik tutulumu yoksa iskelet sitemi grafisi çekilmesine gerek yoktur.

Eğer hastada nedeni açıklanamayan kronik ishal, barsaktan emilim bozukluğu veya büyüme gelişme geriliği varsa endoskopik barsak incelemesi ve biyopsi, 72 saat toplanan dışkıda yağ tayini gibi çalışmalar yapılmalıdır. Hormonal, nörolojik ve görme sorunları olan hastalarda merkezi sinir sisteminin ve hipotalamopituiter yolların MR veya BT ile incelemesi yapılmalıdır.

Ağız bölgesinde hastalığı olan çocuklarda 6 ayda bir panaromik çene kemiği grafileri çekilmelidir.

Omurilik basısından şüphelenilen hastalarda omuriklik MR’ı çekilmelidir. Akciğer bulguları veya grafilerde belirgin mediastinal genişlemesi olan hastalarda akciğer tomografisi ve akciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Boyunda belirgin lenfadenopatisi olan hastalarda boyun bölgesinin MR görüntülemesi istenmelidir.

Karaciğer ve dalak büyümesi durumunda karın ultrasonografisi yapılmalıdır. Yumuşak doku tümörleri ise o bölgenin MR görüntülemesi ile incelenmelidir. Uzun kemik grafileri ve kemik sintigrafisi birbirini tamamlayıcıdır zira radyografiler eski ve sessiz lezyonları saptarken sintigrafi yeni ve agresif lezyonları ortaya koyabilir.

Tedavi

LHH da tedavinin temel prensibi en az yan etkisi olan ilacı kullanarak hastalığın tedavi edilmesidir. Hastalığın başlangıcında veya seyri boyunca agresif ve yaşamı tehdit eden hastalık varlığında ise alternatif daha ciddi tedavi seçenekleri gündeme gelir.

Tek kemik lezyonu:

Cerrahi küretaj, lezyon içine steroid enjeksiyonu, ve steriod enjekte edilemeyecek olan kemiklere veya yaşamsal organlara yakın kemiklere (görme siniri, omurilik) radyoterapi gibi tedavi seçenekleri denenir. Birden fazla kemik lezyonu olan hastalara sistemik tedavi uygulanır.

Lokalize deri tutulumu:

Steroidli kremler uygulanır. Deri ile birlikte birden fazla sistemi ilgilendiren durumlarda sistemik steroid kullanılır. Ağır ve tedaviye dirençli deri hastalığında sadece tutulan bölgeye %20 nitrogen mustard uygulanabilir. Porselen ve ultraviole A ışını, topikal takrolimus, elektron ışını ile radyoterapi ve sistemik kemoterapi diğer tedavi seçenekleri arasındadır.

Tek lenf bezinde tutulum:

Bez cerrahi olarak çıkartılmalı ve hasta yakın gözlem altında tutulmalıdır.

Bölgesel lenf bezi tutulumu:

Sistemik tedavi uygulanmalıdır.

Beyin zarı ve beyin dokusu hastalığı:

Sistemik tedavi uygulanmalıdır.

Birden fazla sistemin hastalığı:

Genel tedavi prensipleri histiosit derneğinin yaptığı LHH-1 ve LHH-2 çalışmaları temel alınarak uygulanmaktadır.

Tedaviye başlangıç olarak alınan çabuk cevap hastalığın prognozunun iyi gideceğini gösterir.

Genel anlamda prednisolna ve vinblastin tedavide kullanılan iki temel ilaçtır. Tedaviye etopositin eklenmesinin sağkalım veya nüks açısından bir avantaj sağladığı gösterilememiştir.

Yeni LHH-3 çalışması iki ilaçlı tedaviye orta doz metotreksatın eklenmesinin ve tedavinin 6-12 ay sürdürülmesinin avantaj yaratıp yaratmayacağını araştırmaktadır.

Tekrarlayan veya dirençli hastalık

Bu durum ortaya çıktığında standart bir tedavi şekli yoktur. Tekrarlayan hastalık başlangıçta kullanılan ilaçlarla sıklıkla remisyona girer. TNF baskılayıcılarının ve kemik lezyonlarında pamidronatın yararlı olduğunu gösteren çalışmalar vardır. 2-klorodeoksiadenosin’in(2-CdA) de iyi geldiği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. 2-CdA ve yüksek doz sitozin arabinosid kombinasyonu ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Yüksek riskli ve tedaviye dirençli hastalarda kemik iliği naklinin yararının daha araştırılmaya ihtiyacı vardır.

Prognozu belirleyen faktörler şöyle sıralanabilir:

  1. Başlangıç tedavisine yanıt ne kadar iyiyse prognoz o kadar iyidir.
  2. Tanı anındaki yaş 2 yıldan küçükse %50-60 oranda hasta kaybedilir.
  3. Tanı anında tutulan organ ne kadar fazlayda prognoz o kadar kötüdür.
  4. Akciğer, kemik veya karaciğer işlev bozukluğu varsa hastanın kaybedilme şansı fazladır.
  5. Doğal seyir sırasında 6-12 ay hastalık ilerleme göstermezse prognoz iyidir, organ bozukluğu yapmadan ilerleme gösterirse ölüm riski %20 civarındadır, organ bozukluğu meydana gelirse risk %100’e çıkmaktadır.
  6. Yeni doğan döneminde kendiliğinden iyileşen deri akciğer ve kemik lezyonları ile kendini gösteren bir LHH tipi vardır ve bu hastalıkta tedavi gerekmez.

Diğer Histiositik Hastalıklar

Hemofagositik lenfohistiositoz (HLH)

Hemofagositik lenfohistiositoz iki kategoride incelenir;
  1. Ailevi HLH: bağışıklık sistemini etkileyen otosomal resesiv geçişli bir durumdur. Ailevi olarak adlandırılmakla birlikte kendiliğinden oluşan olgular da bu gruba girebilir. Enfeksiyonlar bu hastalığın ana nedenidir.
  2. Ailevi olmayan HLH: viral, bakteriyel, ve parazitik enfeksiyonlar sırasında bağışıklık sisteminin anormal çalışması sonucunda lenfohistiositik hücrelerin çoğalması ve diğer hücreleri içine alıp (hemofagositoz) öldürmeleri sonucu gelişen bir tablodur. Kanser, romatoid artrit ve immün yetmezlik hastalıkları gibi durumlar nedeniyle meydana gelebilir.
HLH’nin tanı kriterleri şöyledir:
  • Klinik kriterler:
    • Ateş
    • Dalak büyümesi
  • Laboratuar kriterleri
    • Periferik kan hücrelerinin en az ikisinde sayıca azalma
      • Hemoglobin<9gr/dl
      • Trombosit <100.000/mm3
      • Nötrofil <1000/mm3
    • Kan yağlarında artma ve/veya fibrinojende azalma
  • Histopatolojik kriterler
    • Kemik iliği, dalak ve lenf bezlerinde hemofagositoz
    • Kanser olmaması
Bağışıklık sisteminin ana hücrelerinden bir olan NK hücrelerinin aktivitesinde bozulma ana patolojidir. Ailevi HLH olgularının %10 kadarını oluşturan tip1 de etkilenen genetik bölge 9. kromozomdadır. Bu tipte perforin eksikliği yoktur. Perforin hedef hücrenin dış zarını delen ve hücrenin ölmesini sağlayan olayları başlatan bir maddedir. Olguların %20-40’ını oluşturan tip2'de ise bozulan gen 10. kromozom üzerindedir ve perforin eksikliği vardır. Perforin eksikliği sonucu NK hücreleri ve hücre öldürücü T lenfositleri işlevlerini yapamaz ve sürekli aktif halde kalırlar. Bunun sonucunda çözülebilir IL-2 reseptörü, IL-6, TNF alfa, IL-10 ve IL-12 gibi inflamatuar mediatörler fazla salınarak makrofajları aktive ederler. Makrofajlar organlara dağılır ve hastalığın klinik ve laboratuar bulgularını meydana getirirler.

Klinik bulgular

Olguların büyük çoğunluğunda hastalık bir yaş altında ortaya çıkar. Ateş, dalak ve karaciğer büyümesi en önce ortaya çıkan bulgulardır. Lenf bezlerinin büyümesi, deri bulguları ve nörolojik bulgular da meydana gelebilir. Nörolojik bulgular arasında fontanelde belirginleşme, huzursuzluk, ense sertliği, vücut tonusunda artma veya azalma, konvülsiyonlar, kafa sinirlerine ait felçler, denge bozukluğu, körlük ve bilinç kaybı sayılabilir. Birden fazla sistem tutulduğunda akciğerler, kalp, kemik iliği, iskelet kası ve böbrekler de etkilenebilir.

Tedavi

Tedavi modern kemoterapi protokollerine uygun olarak yapılır. Kullanılan ilaçlar deksametazon, etoposit, siklosporin A ve intratekal verilen metotreksatdır. Tek kesin tedavi edici yöntem allojenik kök hücre naklidir. Tedavi edilmezse ailevi HLH hızla ölümle sonuçlanır. Ailevi hastalığı olduğu bilinen veya inatçı hastalığa sahip çocuklara kök hücre nakli uygulanmalıdır.

Enfeksiyona bağlı HLH

Bulgular ailevi HLH’ye benzerdir, ancak NK hücresi aktivitesi bu hastalarda enfeksiyon geçtikten sonra normale döner. Bu hastalığı ortaya çıkaran virüsler arasında EBV, HHV-6, CMV, adenovirüs, parvovirüs, HSV, ve varisella zoster virüs sayılabilir. Bakteriler, mantarlar, parazitler de bu tabloya yol açabilirler.

Tedavi

EBV’ye bağlı olan HLH de etoposit ve immünglobülin tedavisi uygulanır. Bakteriyel enfeksiyonlar için antibiyotik, virüsler için kortikositeriodler ve etoposite ek olarak antiviral ilaçlar kullanılır. İnatçı olgular hematopoetik kök hücre nakli ile tedavi edilirler. Hastalık düzeldiğinde tedavi 8 haftada kesilir. Nüks halinde tedavi yeniden başlanır ve kök hücre nakli uygulanır.

Maliniteye bağlı Hemofagositik sendrom

Akut lenfoblastik lösemi, multiple myeloma, germ hücreli tümörler, timoma ve karsinoma gelişirken veya tedavisi sırasında hemofagositik sendrom meydana gelebilir. Bazen de hemofagositik sendrom zemininde gizli kalmış T veya NK hücreli lösemi, büyük hücreli anaplastik lenfoma veya erişkin tip B hücreli lenfomaya raslanabilir.

Bağışıklığı baskılanmış bir kişide maliniteye bağlı hemofagositik sendrom meydana (MBHS) gelirse malinitenin veenfeksiyonun tedavi edilmesi gerekir. Eğer MBHS kemotarapi sırasında meydana gelen enfeksiyona bağlı gelişirsei malinite kontrol altındaysa kemoterapi kesilmelidir, enfeksiyon için antibiyotikler, kortikosteroidler ve etoposit başlanmalıdır.

Masif lenfadenopati ile karakterize sinüs histiositozu (Rosai-Dorfman Hastalığı)

En sık siyah ırkta görülen, yaşamın ilk 2 dekadında ortaya çıkan ve boynun iki yanında ağrısız ve çok büyük lenf bezleri ile karakterize bir hastalıktır. Diğer lenf bezi grupları da tutulabilir. Eğer farinks arkasındaki lenfoid doku etkilenire horlama ve uyku apneleri meydana gelebilir. Hastaların dörtte birinde deri, göz , göz kapağı, karaciğer, dalak, testis, merkezi sinir sistemi, tükürük bezleri, kemik ve solunum yollarının hastalığa katılması söz konusudur.

Hastaların %10 kadarında otoimmün antikorlarla meydana gelen glomerülonefrit, amiloidoz, eklem hastalığı gibi hastalıklar ortaya çıkar. Nötropeni ile birlikte lökositoz, hafif anemi ve sedimantasyon hızında artış görülür. Hastalığın tanısı lenf bezi biyopsisinde sinüslerin belirgin genişlemesi, selim bir histiosit çoğalması ile birlikte diğer hücrelerin fagosite edildiklerinin gösterilmesi ile konur. Hastaların %20 kadarı 3-9 ay içinde kendiliğinden düzelir. Çoğunda yıllar üren inatçı hastalık görülür ve %7 kadarı da ölümle sonuçlanır. Genellikle kendini sınırlayan bir hastalık olduğu için tedavi gerekmez. Yaşamı tehdit eden komplikasyonların varlığında kortikosteroid kullanılabilir. 6 merkaptopürin, metotreksat ve alfa interferon da kullanılabilecek ilaçlar arasındadır.

Malin histiositoz

Mononükleer fagositik sistem iki başlıkta incelenir:
  1. antijeni işleyen hücreler (makrofajlar ve monositler)
  2. antijeni sunan hücreler (dendritik hücreler)
  • Monositle ilişkili malin histiositik hastalıklar şöyle sınıflanır:
    1. Lösemiler: monositik lösemi (M5A ve B), akut myelomonositik lösemi (M4), kronik myelomonositik lösemi
    2. Ekstramedüller monositik tümör veya sarkoma (granülositik sarkomanın monositik eşdeğeri)
    3. Makrofajla ilişkili histiositik sarkoma
  • dendritik hücreyle ilişkili histiositik sarkoma (lokalize veya yaygın)
    1. Foliküler dendritik hücreli sarkoma
    2. Derinin dendrositik sarkomu
    3. Langerhans hücreli sarkoma
    4. Monositle birlikte dendritik sarkoma
    5. Tipi saptanamamış hücreli sarkoma
Bu hastalıkların tedavisi de farklılık gösterir. Monositik lösemiler akut nonlenfositik lösemi protokolleri ile tedavi edilirken makrofaja bağlı histiositik sarkomlar BFM anaplastik büyük hücreli lenfoma protokolleri ile, dendrtik hücreli sarkomlardan lokalize olanlar geniş cerrahi çıkarım ve izlem, yaygın olanlar da yine enaplastik büyük hücreli lenfoma gibi tedavi edilirler.