Lökosit Hastalıkları

Total lökosit sayısı ve hücrelerin dağılımı birçok çocukluk çağı hastalığının tanı tedavi ve prognozunu belirlemede değerli bir yol göstericidir.

Lökopeniler

Lökopeni total lökosit sayısının <4000/mm3 olması demektir. Nötropeni ise 2 hafta ile 1 yaş arasında nötrofil sayısının <1000/mm3, 1 yaş üzerinde ise 1500/mm3 olması anlamına gelir. Siyah ırkta nötrofil sayısı, beyaz ırka göre 100-200/mm3 daha azdır. Ağır nötropeni ise nötrofil sayısının <500/mm3 olmasıdır.

Klinik özellikler

Ağır nötropeninin çeşitli klinik bulguları vardır:
  • yüksek ateş, titreme, genel durum kötüleşmesi
  • deride, ağız ve burun içinde yaygın nekrotik ve ülseratif yaralar
  • gram negatif bakterilerle olan enfeksiyonlar
Enfeksiyon riski mutlak nötrofil sayısı (MNS) ile ters orantılıdır. MNS 1000/mm3 ün altına düştüğünde ağızda, diş etlerinde ve deride yaralar görülür. Daha ağır enfeksiyonlar ise MNS <500 olduğunda ortaya çıkar. Makat etrafında abseler, akciğer enfeksiyonu ve kan akımı enfeksiyonu bunlar arasında sayılabilir.

Nötropeninin sınıflandırılması:

  1. Yapımda azalma
    1. Konjenital
      1. Siyah ırkta görülen nötropeni
      2. Herediter
        1. Ağır konjenital nötropeni (Kostmann Hastalığı)
        2. Ailevi benign kronik nötropeni
      3. Kronik benign nötropeni
      4. Retiküler disgenezi
      5. Siklik nötropeni
      6. Agamaglobülinemi veya disgamaglobülinemi ile birlikte nötropeni
      7. Pankreas yetmezliği ile birlikte nötropeni
      8. Metabolik hastalık ile birlikte nötropeni
      9. Kemik iliği yetmezlikleri
        1. Fankoni anemisi
        2. Ailevi konjenital aplastik anemi
        3. Diskeratozis konjenita
    2. Edinilmiş
      1. Akut
        1. Akut geçici nötropeni
        2. Viral enfeksiyonlar (HIV, EBV, hepatit A ve B, RSV, kızamık, kızamıkcık, su çiçeği.)
        3. Bakteriyel enfeksiyon (tifo, paratifo, tüberküloz, brusella)
        4. Riketsial enfeksiyon
      2. Kronik
        1. Kemik iliği aplazisi
          1. idiopatik
          2. sekonder: ilaçlar, kimyasallar, radyasyon, enfeksiyon, immün reaksiyon, beslenme bozukluğu, vitamin B12, folik asit ve bakır eksikliği
        2. Kemik iliği tutulumu, kanser
          1. Primer: lösemi
          2. Sekonder: nöroblastoma, lenfoma, rabdomyosarkoma
  2. Erişkin nötrofillerin kemik iliğinden salımında bozukluk (ineffektif myelopoez)
  3. Nötrofillerin damar cidarında birikmesi (yalancı nötropeni)
  4. Yıkımda artma
    1. İmmün
      1. İlaca bağlı (epilepsi ilaçları)
      2. Alloimmün/isoimmün
        1. anneden geçen antikorlarla
        2. tekrarlayan transfüzyonlar
      3. Otoimmün nötropeni
        1. idiopatik
        2. sekonder (sistemik lupus eritamatosis, lenfoma, lösemi, romatoid artrit, HIV enfeksiyonu, enfeksiyoz mononükleoz)
    2. İmmün olmayan
      1. Hiperspnenizm (dalağın fazla çalışması)

Kemik iliği yapım bozukluğuna bağlı nötropeniler

Kostmann hastalığı

Otosomal resesiv geçişli bir hastalık olup ağır seyreder. Yaşamın ilk aylarında hayatı tehdit eden enfeksiyonlar görülür. Deri enfeksiyonları, ağız yaraları, menenjit, peritonit, akciğer absesi görülebilen enfeksiyonlar arasındadır. Lenf bezlerinde ve %20 oranında dalakta büyüme görülür. Hastalarda anemi, genellikle ağır nötropeni, monosit ve eosinofil sayılarında artma görülür. Bu hastalıkta lösemi olma sıklığı artmıştır. Tanı kemik iliğindeki bulgularla konur. Tedavide antibiyotikler, destekleyici önlemler, G-CSF ve kemik iliği nakli kullanılmaktadır.

Ailevi benign nötropeni

Otosomal dominant geçişlidir. Değişik ağırlık derecelerinde seyreder. Enfeksiyonların ciddiyeti daha azdır. Genellikle ağır nötropeni görülür ve beraberinde monosit sayısında artma izlenir. Kemik iliğinde nötrofil öncül hücrelerinde azalma saptanır ve nötrofil gelişiminde duraklama görülür. Genellikle tedavi gerekmez ama ihtiyaç duyulduğunda G-CSF verilir.

Kronik benign nötropeni

4 yaş altındaki çocuklarda en sık görülen nötropeni şeklidir. Olguların %90’ı 14 aydan önce görülür. Klinik bulgular selimden yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara kadar değişkenlik gösterir. MNS >400/mm3 olan çocuklar normal çocuklardan daha fazla sayıda enfeksiyona yakalanmazlar. Lökosit sayısı günden güne değişkenlik gösterir. Laboratuarda MNS genellikle 500/mm3 den düşüktür. Kemik iliği aspirasyonunda matür nötrofil sayısında azalma, daha önceki hücrelerde artma görülür. Hastalara gerektiğinde antibiyotik ve G-CSF verilir.

Siklik nötropeni

Nedeni bilinmeyen ender görülen bir hastalıktır. Hastaların %10 kadarı ağır enfeksiyonlardan kaybedilir. Otosomal dominant geçişlidir. Genellikle 21 günde bir görülen ve 3-6 gün kadar süren nötropeni dönemleri ile karakterizedir. Dönemler 14-36 gün arasında değişir. Nötropeni ile birlikte ateş, oral, vajinal ve rekatal mukozalarda ülserasyonlar, diş eti ve ağız içinde enfeksiyonlar, cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları, boyunda lenf bezlerinin büyümesi ve diğer organların ciddi enfeksiyonları görülür. Nötropeni olduğu dönemlerde kanda monosit sayısında artış görülür. Kemik iliğinde nötropeni gelişmeden önce geç myeloid öncüllerin sayısında azalma, nötropeni oluıştuktan sonra ise myeloid hücrelerde artma saptanır. Tedavide gerektiğinde antibiyotik, bazen kortikosteroidler ve G-CSF kullanılır.

İmmün nötropeniler

İlaca bağlı nötropeni

İlaca bağlı nötropeninin birkaç tipi vardır:
  1. Bazı kişilerde görülen dozdan bağımsız etkileşim. Örneğin antibiyotikler (novobiosin, metisilin), sulfonamidler, antidaibetikler, antitiroid ilaçlar, antihistaminikler, antihipertansifler.
  2. Düzenliolarak görülen, doza bağımlı ve herkesde görülebilen etki. Örneğin kemoterapi ilaçlarından 6-merkaptopürin, metotraksat, nitrogen mustard.
  3. Kişilerde ilacın metabolizmasındaki farklılıklardan dolayı oluşan kemik iliğinde hücre yapım bozukluğu. Örneğin fenotiazin ve tiourasil.
  4. Verilen ilacın lökositlere bağlanmasından sonra bu komplekse karşı oluşan antikorlar nedeniyle meydana gelen nötropeni. Örneğin dipiron, fenilbutazon, sulfapiridin, ve klorpropamid.

Yenidoğan döneminde nötropeni

Bu dönemde meydana gelen immün nötropeniler ya Rh uyuşmazlığının bir benzeri olarak alloimmün (bebeğin lökositleri üzerindeki annede bulunmayan bir antijene karşı annede antikor gelişip plasenta yoluyla bebeğe geçerek nötrofilleri parçalaması) veya otoimmün (annede bulunan bir sistemik hastalık sonucu ortaya çıkmış olan antikorların bebeğe geçip nötrofilleri parçalaması) olabilir. Alloimmün nötropenide antikorlar nötrofilleirn üzerindeki NA-1 ve NA-2 antijenlerine yönelir. Bebeklerde ya hiç bulgu yoktur veya cilt, göbek ve akciğer enfeksiyonları meydana gelir. Nötropeni genellikle 2 ayda düzelir. Kemik iliğinde olgun nötrofillerin sayısında azalma saptanır. Tedavide gerekirse antibiyotik kullanılır. Nötropeni ağırsa hastaya NA-1 antijeni olmayan nötrofiller verilir.

Otoimmün nötropeni

Ya bazı hastalıklar sırasında ya da nedensiz olarak lökositlere karşı gelişen antikorlara bağlı olarak meydana gelir. Otoimmün hemolitik anemi veya trombositopeninin bir benzeridir. Nötrofillere karşı gelişen antikorlar sadece nötrofil sayısını azaltmakla kalmaz işlevlerini de bozarak meydana gelecek enfaksiyonun riskini arttırır. Nötrofil antikorları myeloid erken hücreleri de etkileyebileceğinden derin nötropeni meydana getirebilir.
Hastalık:
  • 3 ile 30 ay arasında, ortalama 8 ay civarında başlar.
  • Fizik incelemede bazen görülen dalak büyümesi dışında özellik saptanamaz.
  • Olguların %90’ında deri, üst solunum yolu ve orta kulak enfeksiyonları gibi hafif enfeksiyonlar görülür ve antibiyotiklere cevap verir.
  • Nötrofil sayısı 0-1000/mm3 arasında değişir. Monosit sayısında artış yaygındır.
  • Kemik iliği normaldir veya myeloid hücrelerde genel bir artışla birlikte olgun myeloid hücrelerde azalma görülür.
  • Epinefrin ve hidrokortizon testinde damar cidarındaki ve kemik iliğindeki nötrofil havuzunun azaldığı artaya çıkar.
  • Nötrofillere karşı antikorlar her zaman mevcut değildir ve testler birden fazla kez tekrarlanmalıdır.
  • Birkaç ay ile birkaç yıl arasında kendiliğinden düzelir.
  • Ağır enfeksiyonlar uygun antibiyotiklerle tedavi edilir. Koruyucu olarak bactrim kullanılabilir.
  • Ağız yoluyla 2 mg/kg dozunda kullanılan prednison 1 ay sonra %75 olguda düzelme sağlar.
  • 1gr/kg dozunda 3-5 gün süreyle uygulanan ve nötrofil sayısı 1000/mm3’ün üzerine çıkana kadar verilen IVIG %50 olguda iyileşme sağlar.
  • Rh D immünglobülini de tedavide kullanılır.
  • Ağır olgularda prednison ve IVIG birlikte kullanılabilir.
  • Rekombinan insan granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) 5mcg/kg dozunda neredeyse %100 cevap sağlayarak nötrofil sayısını artırır.

İmmün olmayan nötropeniler

Yalancı nötropeni

Nötrofillerin büyük çoğunluğunun damar cidarında birikip dolaşımdan uzaklaşmasına verilen isimdir. Kemik iliği normal görünümdedir. Nötrofillerin işlevleri normaldir. Epinefrin testi ile bu hastalığa tanı konabilmektedir.

İneffektif myelopoez

Bu hastalıkta uzun süren nötropeni olmakla birlikte herhangi bir enfeksiyon olduğunda nötrofil sayısı artabilmektedir. Ana sorun kemik iliğinde yapılan nötrofillerin dolaşıma çıkmadan orada ölmesidir. Steroidler ve dalağın çıkartılması yarar sağlamaz.

Enfeksiyonlar

Viral ve bazı bakteriyel ve riketsial enfeksiyonlar nötropeni meydana getirebilirler. Stafilokok ve pnömokok enfeksiyonları ile birlikte görülen nötropeni ölümle sonuçlanabilir.

Hipersplenizm

Fazla çalışan dalak sadece alyuvarları ve trombositleri değil lökositleri de dolaşımdan uzaklaştırır. Bu durumda kemik iliğinde myeloid hücrelerde atma ve son evreye kadar normal olgunlaşma görülür. Talasemi, portal hipertansiyon, depo hastalıkları, lenfoma vb gibi dalağı büyüten nedenler hipersplenizm meydana getirebilirler.

Lökositoz

Lökosit sayısının yaşa göre normalin üzerinde olması demektir. Nedenleri:
  1. Fizyolojik
    1. Yenidoğan (maksimum 38.000/mm3)
    2. Ağır eksersiz
    3. Duygusal bozukluklar, korku, ajitasyon
    4. Ovulasyon, doğum,gebelik
  2. Akut enfeksiyonlar
  3. Metabolik nedenler
    1. Diabetik koma
    2. Asidoz
    3. Uzun süren açlık
    4. Tiroid bezinin fazla çalışması
    5. Yanıklar
    6. Akut gut krizi
    7. Konvulsiyon
  4. İlaçlar
    1. Steroidler
    2. Epinefrin
    3. Lityum
    4. Seratonin, histamin,heparin, asetilkolin
    5. Kurşun ve civa zehirlenmesi
  5. Akut kanamalar
  6. Kanserler (karsinoma, sarkoma, lenfoma)
  7. Bağ dokusu hastalıkları (romatizmal ateş, romatoid artrit, iltihabi barsak hastalığı)
  8. Hematolojik hastalıklar (Lösemi, hemolitik anemi, transfüzyon reaksiyonları, infeksiyöz mononükleoz)

Lökosit işlev bozuklukları

Lökosit adhezyon eksikliği

  1. Lökositlerin yüzeyinde bulunan ve lökosit hareketliliği, damar dışına çıkışı ve bakterileri öldürme işlevi için gerekli olan ve adhezyon molekülü olarak adlandırılan 3 yüzey proteininin eksikliği nedeniyle olan bir hastalıktır. Genellikle yüzeydeki CD11/18 kompleksi eksiktir.
  2. Ender görülen bir hastalıktır. Otosomal resesiv geçişlidir.
  3. Deri ve diş eti enfeksiyonları ile karakterizedir.
  4. Nötrofil sayısında inatçı bir düşüklük saptanır.
  5. Tanı akım sitometrik analizde nötrofil CD11/CD18 antijenlerinin yokluğu ile konur.
  6. Tedavide koruyucu olarak antibiyotik kullanılır. Ağız hijyenine dikkat edilmelidir. Enfeksiyonların yoğun ve agresif tedavisi yapılmalıdır.
  7. Ağır hastalıkta kemik iliği nakli gerekir.

Tembel lökosit sendromu

Lökosit membranında bulunan bir proteindeki değişiklik nedeniyle lökositlerin daha sert hale gelmesi ve damar dışına çıkma ve damara girme işlevlerinde bozukluk ile karakterize bir hastalıktır.
  • kemik iliğinden nötrofillerin çıkışında bozukluk olduğu için enfeksiyonlara yanıt zayıftır
  • tekrarlayan orta kulak enfeksiyonları, diş eti ve ağız içi yaraları, tekrarlayan ateş vardır
  • kemik iliği bulguları normal sınırlardadır
  • özel deri testleri ile tanı konur.

Artmış IgE, ekzema, ve tekrarlayan enfeksiyonlar

Bu sendrom:
  • Kronik ekzema
  • Tekrarlayan deri abseleri
  • Tekrarlayan akciğer ve eklem enfeksiyonları
  • Çok yüksek serum IgE düzeyi
  • Nötrofil hareketliliğinde, bakteri yutma ve öldürme işlevlerinde belirgin bozukluk
  • Büyüme geriliği
  • Anormal kaba yüz hatları ile karakterizedir

Chediak-Higashi Sendromu

  • Ortalama 6 yaş civarında ortaya çıkan ve tekrarlayan enfeksiyonlar ile karakterizedir. Otosomal resesiv geçişlidir.
  • Işığa bakamama, cilt ve gözde pigment eksikliği, göz bebeklerinde istemsiz hareketler ve çok terleme mevcuttur.
  • Karaciğer ve dalakta büyüme, lenf bezlerinde büyüme, lökosit ve trombosit sayısında azalma ve kansızlık vardır.
  • Periferik kan yaymasında lökosit serisi hücrelerde peroksidaz pozitif granüller görülür. Bu granüllerdeki bakteri öldürmeye yarayan enzimlerin salgılanmasında bir bozukluk vardır.
  • Ayrıca nötrofillerin enfeksiyon yerine doğru hareketlenmesi işlevi de bozuktur.
  • Olguların %85’ inde merkezi sinir sisteminin, karaciğer ve dalağın, periferik sinirlerin ve diğer organların histiosit ve atipik lenfositlerle istilası ile karakterize hızlı gidici bir faz ortaya çıkar. Hastada sarılık karaciğer, dalak ve lenf bezlerinde büyüme ve tüm kan hücrelerinin sayısında düşme meydana gelir.
  • Tedavide lökosit işlevlerini düzeltmek için C vitamini kullanılabilir, koruyucu antibiyotikler ve interferon da kullanılır.
  • Hızlı giden fazda kemoterapi verilebilir.
  • Kemik iliği nakli durumu kısmi olarak düzeltebilir.

Kronik granülomatöz hastalık

Nötrofil hareketliliği normaldir ama bakteri öldürme ve sindirme işlevlerinde bozukluk vardır. lökositlerde bakterileri öldürmek için gerekli hidrojen peroksidin yapımını sağlayan enzimde eksiklik vardır. Bakteriler ve mantarlar bu nedenle lökositlerin içinde yaşamaya devam ederler. Lökositler dolaşmaya devam ettiklerinden bu canlı kalan mikroorganizmalar vücudun diğer organlarına yayılırlar ve tüm vücutta piyojenik bakterilerin içinde bulunduğu yaygın kronik yumru şeklinde oluşumlar meydana gelir. X kromozomuna bağlı geçtiği için erkeklerde daha sık görülür. İlk bulgular genellikle 2 yaşında başlar. Lenf nodlarında büyüme ve iltihaplı akıntı, karaciğer ve dalakta büyüme görülür. Tüm vücutta ve organlarda tekrarlayan enfeksiyonlar meydana gelir. Hastaların %40 kadarındaidrar yololarında oluşan yumruların yarattığı daralmalar nedeniyle ürolojik sorunlar ortaya çıkar. Enfeksiyonlar sırasında lökosit sayısı armıştır, anemi ve gamaglobülin miktarında artma görülür. Tanıda NBT testi denen bir test kullanılır. Hastaların %40 kadarı enfeksiyonlar nedeniyle kaybedilir. Tedavide antibiyotikler, nötrofil transfüzyonları, steroidler, interferon ve kemik iliği nakli kullanılır.

Hiperimmünglobülin E sendromu (Job Sendromu)

Açık teni ve kızıl saçlı insanlarda görülen ve otosomal resesiv geçişli bir hastalıktır. Kronik granülomatöz hastalığın bir şekli olarak kabul edilir. Deride ve diğer organlarda stafilokok bakterisiyle oluşan soğuk abseler meydana gelir. Kronik dermatit, kaşıntı ve lenf bezlerinde büyüme görülür. Nötrofillerin pyojenik bakterileri öldürmelerinde bozukluk vardır. NBT testi bozuktur. Kanda %40-50 oranında eosinofil hücreler görülür IgE düzeyi genellikle 2000IU/ml den fazladır. Tedavide antibiyotikler, C vitamini, interferon, immünglobülin ve kemik iliği nakli kullanılır. Bu hastalarda lenfoma gelişme şansı yüksektir.

Lökositlerde Glukoz 6-fosfat eksikliği

Bazı G6PD eksikliği olan hastalarda enzim lökositlerde de eksiktir. Bu hastalarda hidrojen peroksit oluşumu bozuk olduğu için inatçı ve öldürücü bakteriyel enfeksiyonlar meydana gelir.

Akut enfeksiyöz lenfositoz

Rutin bir kan sayımında ortaya çıkar. Bulantı, kusma ishal ve üst solunum yolu enfeksiyonu, karın ağrısı gibi bulgular meydana gelir. Karaciğer ve dalak büyümemiştir, lenf nodları normaldir. Kan lökosit sayısı 40.000-100.000/mm3 arasında değişir. Bu hücrelerin %70 kadarı lenfosittir. EBV virüs enfeksiyonuna dair bir iz bulunamaz. Prognoz iyidir ve tedavi gerekmez.

İnfeksiyöz mononükleoz

EBV ile meydana gelen akut bir enfeksiyondur. Tüm yaş gruplarında meydana gelir, ama genellikle 6 aydan önce nadirdir. Genellikle selim ve sınırlı gidişi olan bir hastalık olmakla birlikte tüm sistemleri ilgilendiren ağır ve ölümcül komplikasyonları da olabilir. Hematolojik olarak hemolitik anemi, immün trombositopenik purpura, nötropeni, pansitopeni, aplastik anemi ve eosinofillerde artış görülebilir. Ayırıcı tanıda CMV, toxoplazma, PAS-dilantin-sulfon gibi ilaçlar, ve adenovirüs, herpes simplex virüsü ve kızamıkcık virüsü ile oluşan enfeksiyonlar göz önünde bulundurulmalıdır. Lenf bezlerinde büyüme, halsizlik, ateş, boğaz ağrısı ve yutma güçlüğü, faranjit, dlak büyümesi en sık görülen bulgulardır. Periferik kan yaymasında atipik lenfositlerin artması tipiktir. Genellikle lökosit sayısı artmıştır ama normal veya azalmış da olabilir. Heterofil antikor testi (monotest) 4-5 gün sonra pozitifleşir. (%96-99 güvenilirdir) EBV’ye özgü antikorların pozitifleşmesi ile de tanı kesinleştirilir. Tedavide ateş için parasetamol kullanılır. Ağır faranjit, yutma güçlüğü ve havayolu tıkanması ve hızla ilerleyen trombositopenik purpura durumlarında kısa süreli kortikosteroidler kullanılabilir.