Nöroblastoma

Normalde böbrek üstü bezi medullası ve sempatik sinir sistemi ganglionlarını oluşturan öncül nöral yarık hücrelerinden köken alan bir tümördür. Diğer tümörlere kıyasla bu tümörün hem primerinin hem de metastazlarının klinikte ortaya çıkış şekli farklılıklar gösterir. İlk bir yıl içinde beyin tümörleri dışında en sık görülen solid tümördür ve tüm çocukluk çağı malinitelerinin %8-10’unu oluşturur. Yılda 7000 canlı doğumda bir görülür. Tanı sırasında hastaların %36’sı bir yaşın, %75‘i 4 yaşın altındadır. Neredeyse tamamına yakını 10 yaşından önce ortaya çıkar. Üç aydan küçük bebeklere yapılan otopsilerde gizli nöroblastoma görülme sıklığı 1/259 dur. Bu oran tümörün genel görülme oranından çok yüksek olduğu için bazı oluşan tümörlerin kendiliğinden gerileyip kaybolduğu düşünülmektedir. Erkeklerde kızlardan biraz daha fazla görülmektedir.

Klinikte nöroblastoma ile birlikte görülen durumlar

  1. nörofibromatosis
  2. aganglionik kalın barsakla birlikte Hirschsprung hastalığı
  3. ailevi feokoromositoma
  4. fetal hidantoin sendromu
  5. fetal alkol sendromu
  6. nesidioblastosis

Nöroblastomanın klinik bulguları

Nöroblastoma sempatik sinir sistemine ait bir tümör olduğu için sempatik sinir yolu üzerindeki herhangi bir yerde çıkabilir. Tümörlerin %65’i karın içinde görülür ve en sık belirtisi de bulgu vermeyen karın şişliği şeklindedir. Olguların %75 kadarında daha tanı anında metastaz görülebilmektedir. Klinik bulgular tömörün çıktığı yere göre farklılık gösterir:

Baş ve boyun bölgesi

Tek taraflı ele gelen kitle, Horner sendromu (göz bebeğinde küçülme, göz kapağında düşüklük, gözün içeri çökük olması ve terleleme)

Göz küresi ve göz

Göz etrafında kanama, gözün dışarı doğru çıkık olması, göz üzerinde kitle, göz kapağında ve göz zarında ödem, göz kapağında düşüklük. Beyine uzanım varsa göz dibinde ödem ve kanama, şaşılık, göz kaslarında felç, göz sinirinde atrofi. Servikal sempatik zincir tutulmuşsa göz bebeklerinin farklı renkte olması, göz bebeklerinin farklı büyüklükte olması, Horner sendromu, opsoklonus (gözlerde istemsiz hareketler-dans eden gözler)

Göğüs boşluğu

Üst göğüs boşluğu tümörlerinde solunum ve yutma zorluğu, Horner sendromu, akciğer enfeksiyonları. Alt göğüs boşluğu tümörleri genellikle bulgu vermezler.

Karın içi

Bulantı, kusma, karın ağrısı, ele gelen kitle, özellikle yeni doğanda karaciğerin metestatik hastalıkla çok büyümesi ve solunum zorluğu meydana getirmesi.

Pelvis

Kabızlık, idrar yapamama, rektal muayenede sakrum bölgesinde kitle ele gelmesi.

Omurga etrafı

Kum saati şeklinde nöroblastoma. Lokalize sırt ağrısı ve hassasiyeti, bacaklarda zayıflık ve güçsüzlük, kas gücünün azalması, kaslarda incelme, bacaklarda fazla refleks alınması veya hiç alınamaması, omurgada eğrilik, mesane ve anal sfinkter bozuklukları.

Kemik

Kemik veya kemik iliği metastazına bağlı kemik ağrısı, topallama, ve huzursuzluk.

Akciğer

Çok ender olarak tutulan organlardır. Bu nedenle biyopsi ile kanıtlanmalıdır.

Beyin

Çok nadir olarak beyin metastazı görülebilir.

Paraneoplastik sendromlar

  1. Fazla katekolamin salgılanmasına bağlı belirti ve bulgular: aralıklı terleme atakları, yüzde kızarma, solukluk, baş ağrısı, çarpıntı ve hipertansiyon. Hipertansiyon hastaların %1-5’inde görülür ve renin hormonunun fazla salgılanmasına bağlıdır.
  2. Vazoaktif intestinal peptid salgılanmasına bağlı belirti ve bulgular: Barsaktan salgılanan VIP hormonunun tümör hücreleri tarafından salgılanmasına bağlı inatçı sulu ishal, büyüme geriliği, karında gerginlik ve potasyum düşüklüğü.
  3. Akut myoklonik ensefalopati: (opsokolonus, myoklonus) hızlı ve istemsiz göz hareketleri ile birlikte kol ve bacaklarda ve gövde kaslarında istemsiz kasılma. Tümör cerrahi olarak çıkartıldıktan sonra veya ancak aylar sonra bu bulgular düzelebilir. Bu durumun varlığında tümör olumlu biyolojik özellikler gösterdiği için prognoz daha iyidir. Opsoklonus ve myokolonus gösteren tüm çocuklar nöroblastoma açısından izlenmelidir, çünkü bunların %30’unda nöral yarıktan köken alan gizli tümör bulunur. Tedavide deksametazon veya IVIG kullanılır. Kemoterapi kullanan hastalarda iyileşme daha hızlıdır.

Tanı

  1. Işık mikroskopu altında tümör dokusunun incelenmesi ile ve/veya artmış idrar veya serum katekolaminleri veya metabolitleri ile,
  2. Kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisinde şüpheli tümör hücrelerinin varlığı ile birlikte idrarda veya serumda artmış katekolamin veya metabolitlerinin gösterilmesi ile tanı konur.

Tümörün yaygınlığının değerlendirilmesi için şu çalışmaların yapılması gerekmektedir :

  • Primer tümör için BT veya MR görüntüleme; MIBG sintigrafisi.
  • Kemik iliği için her iki iliak kemiğin arka kısmından alınan aspirasyon ve biyopsi.
  • Kemik için MIBG sintigrafisi; eğer negatifse veya yapılamıyorsa teknesyum sintigrafisi. Pozitif lezyonların düz grafileri.
  • Lenf bezleri için elle inceleme, biyopsi.
  • Karın/karaciğer için BT veya MR görüntüleme.
  • Göğüs için AP ve yan göğüs filimleri, eğer göğüs filmi pozitif ise BT veya MR görüntüleme.

Nöroblastomda prognostik öneme sahip faktörler

Histoloji: olumlu ve olumsuz histolojik görünüm prognozu belirleyen faktörler arasınadır.

Yaş: 2 yaştan büyük çocuklarda prognoz 2 yaştan küçüklere göre daha kötüdür Nöron spesifik enolaz (NSE) düzeyinin normalin üzerinde olması kötü prognoz gösterir. Ferritin düzeyinin normalin üzerinde olması prognozu kötüleştirir. VMA/HVA oranı prognostik öneme sahiptir. Evre I, II, veya IV-S, evre III veya IV’e göre daha iyi prognoza sahiptir. Evre IV-n (sadece lenf nodu metastazı olan hastalar) evre IV’e göre daha iyi prognoza sahiptirler. Tümörün yerleşim yeri de prognozu belirler; boyun, arka mediasten veya pelvis tümörlerinin prognozu karın içinden çıkan tümörlere göre daha iyidir. MYCN gene amplifikasyonu kopya sayısı 1 olan hastaların prognozu >1 olanlara göre daha iyidir. Kemik iliği metastazının immünositolojik olarak saptanması klasik yönteme göre daha hassastır ve metastazın varlığı kötü prognostik işarettir. Nöral büyüme faktörü reseptörü geninin (TRK) varlığını gösteren yüksek mRNA varlığı iyi prognozun kuvvetli bir göstergesidir. LDH düzeyinin düşük olması iyi prognozu göteren bir işarettir. Nöropeptid Y (NPY)’nin plazma düzeyleri nöroblastomanın erken saptanması ve nüksün tespiti açısından önem taşımaktadır. Ha-ras p21 ekspresyununun yüksek olması daha uzun süre yaşam belirtisidir. Agresif tümörlerde bu genin ekspresyonu düşüktür. BCL-2 onkogeninin varlığı kötü prognozu gösterir. Telomerase aktivitesinin artmış olması agresif hastalığın göstergesidir. Kromozom 1p delesyonu kötü prognostik bir işarettir. Akım sitometrik incelemede tümör hücresindeki DNA analizi prognozu belirleyen bilgiler verir. Hücre döngüsünün S, G2 ve M fazında az hücresi olan ve anöploid kök hücre dizisine sahip tümörlerin prognozu daha iyidir.

Tedavi

Cerrahi

Tüm tedavi şekillerinden önce cerrahi tanı ve biyolojik çalışmalar için tümör dokusu elde etmek, hastalığı evrelendirmek ve yaşamsal organlara zarar vermeden tümörü çıkarmak için uygulanır. Tümör eğer emniyetli bir şekilde %90 oranında çıkartılabiliyorsa çıkartılmalı, aksi taktirde sadece biyopsi ile yetinilmelidir. İkinci cerrahi girişim ise kemoterapiye cevabı ve geride kalan residüel hastalığı çıkarmak için gerçekleştirilir.

Radyoterapi

Kemoterapi ve/veya cerrahiye rağmen tümörü ilerleyen hastalarda, kemoterapiden sonra olumsuz biyolojiye sahip tümörü olan hastalarda canlı tümörün sebat ettiği durumlarda, ikinci cerrahiden sonra hastalığın sabat etmesi durumunda, cerrahiden sonra kısmi cevap durumunda veya tedavinin bitiminden 3 ay sonrasından itibaren lokal nüks olan hastalarda radyoterapi uygulanır.

Kemoterapi

Kemoterapi protokolleri hastanın yaşına, hastalığın evresine, tümörün biyolojik özelliklerine ve hatalığın risk grubuna göre belirlenir.

Risk grubunun belirlenmesi

Risk grupları;

  1. INSS evreleme sistemi
  2. hastanın yaşı (<1 yaş veya 1-21 yaş)
  3. MYCN durumu
  4. Shimada histopatolojisi
  5. DNA indeksine göre belirlenir.

Düşük risk grubunda evre I hastalarda tümör cerrahi olarak çıkartıldıktan sonra sağ kalım şansı %90 civarındadır. Nüks olursa kemoterapi verilir.

Bir yaşından küçük evre II hastalarda eğer tümör lokalize ise ve olumlu biyolojik özellikler içeriyorsa cerrahi olarak tam çıkartılamasa bile prognoz iyidir. Tedavi cerrahi ve kemoterapiden oluşmaktadır ve 2 yıllık hastalıksız sağ kalım %85 civarındadır. Kemoterapide vinkristin, siklofosfamid, etoposit ve karboplatin veya sisplatin kullanılır.

Bir yaşından büyük ve evre II olan hastalarda eğer tümör cerrahi olarak çıkartılmamışsa veya içeride fazla tümör bırakılmışsa yoğun kemoterapi uygulanmalıdır. 5 kür kemoterapiden sonra ikinci cerrahi yapılmalı ve tam remisyonda olan hastalarda bir kür daha kemoterapi verilip tedavi bitirilmelidir. Diğer hastalar radyoterapiyle tedavi edilmelidirler.

Evre IV-S olan bebeklerin çoğu düşük risk kategorisine girerler ve sağ kalım şansları %85 dir. Ancak bu hastalarda tümörün biyolojik özelliklerini belirlemek amacıyla biyopsi ile tümör dokusu alınmalıdır. Olumlu biyolojik özelliklere sahip tümörler özellikle 6 aydan küçük bebeklerde kendiliğinden geriledikleri için tedavi verilmeden dikkatle gözlenmelidirler. Bu hastalarda primer tümörün ileride az bir olasılık bile olsa nüks etme şansı olduğu için bir şekilde cerrahi olarak çıkartılmasını da teklif eden otörler vardır.

2 ay altında evre IV-S tümörü olan bebeklerde karaciğerin çok büyümesi ve çoklu organ yetmezliği ile kaybedilme riski vardır. eğer solunum sıkıntısı yapan çok büyük bir karaciğer varsa bu bebeklere doral yoldan düşük doz siklofosfamid veya karaciğere radyasyon tedavisi verilip tümör küçültülmelidir. Radyoterapinin ileride karaciğer fibrozu ve siroz yapma riski olduğu akıldan çıkartılmamalıdır. Evre 4S olup da olumsuz biyolojik özelliklere sahip tümörler orta riskli veya yüksek riskli kabul edilip ona göre tedavi edilmelidir.

Orta risk grubunda cerrahi endikasyonları daha önce belirtilmiş olan genel cerrahi prensipler ile aynıdır. Kemoterapide nöroblastomaya karşı en fazla aktivite gösteren karboplatin, doksorubisin, siklofosfamid ve etoposit kullanılır. Verilecek kür sayısı tümörün biyolojik özelliklerine göre belirlenir. Yüksek biyolojik riske sahip tümörlere daha fazla sayıda kür uygulanır.

Yüksek risk grubunda ise uzun süreli sağ kalım olasılığı %15’in altında olmakla birlikte indüksiyon kemoterapisi, yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli ve geride kalan hastalık için radyoterapi ve toksik olamayan ilaçlarla sağ kalım şansı %43-50 ye kadar çıkmıştır. Tedavi sonrası ilk yıl hastalar ayda bir, ikinci yıl 2 ayda bir ve üçüncü yıl 3 ayda bir gerekli görüntüleme ve laboratuar tetkikleri ile izlenmelidirler.

Omurilik basısı yapan kum saati görünümündeki nöroblastoma

Omurilik basısı nörolojik bir acildir. Bu durum radyoterapi, cerrahi ve kemoterapi ile mümkün olan en kısa sürede düzeltilmelidir. Eğer nörolojik işlevler bozulmamışsa ve durum ilerleme göstermiyorsa ağız yolundan deksametazon verilebilir. Eğer hızla bozulan bir omurilik işlevi söz konusu ise daha yüksek doz intravenöz deksametazon, radyoterapi ve acil cerrahi gerekir. Kemoterapi olarak primer kullanılacak ilaçların seçilmesi ile hastaların %80-85’inde yanıt alınmaktadır.